Signalisation neuronale et régulation génique

Leader

Co-Leaders

Research center

9 Quai Saint-Bernard Université Pierre et Marie Curie, Campus Jussieu, Bâtiments A-B-C
75005 Paris
Michel Labouesse

Institution

Inserm
CNRS
Université Pierre et Marie Curie
ED158
Université Pierre et Marie Curie

Laboratory

Neuroscience Paris Seine
U1130 UMR 8246

Mots clefs

striatum
Plasticité
addiction
dégénerescence neuronale
Huntington
Available to host a PhD student

publications

Besnard A, Bouveyron N, Kappès V, Pascoli V, Pagès C, Heck N, Vanhoutte P, Caboche J (2011) Alterations of molecular and behavioral responses to cocaine by selective inhibition of Elk-1 phosphorylation. J Neurosci 31:14296-14307.

Cahill E, Pascoli V, Trifilieff P, Savoldi D, Kappès V, Lüscher C, Caboche J, Vanhoutte P (2014) D1R/GluN1 complexes in the striatum integrate dopamine and glutamate signaling to control plasticity and cocaine-induced responses. Mol. Psychiatry. doi: 10.1038/mp.2014.73.

Pascoli V, Cahill E, Bellivier F, Caboche J, Vanhoutte P (2014) Extracellular signal-Regulated kinases 1 and 2 activation by addictive drugs: A signal toward pathological adaptation. Biol. Psychiatry.

Heck N, Dos Santos M, Amairi B, Salery M, Besnard A, Herzog E, Boudier T, Vanhoutte P, Caboche J (2014) A new automated 3D detection of synaptic contacts reveals the formation of cortico-striatal synapses upon cocaine treatment in vivo. Brain Struct Funct (in press)

Pascoli V, Besnard A, Hervé D, Heck N, Pagès C, Girault JA, Caboche J, Vanhoutte P (2011) cAMP-independent tyrosine phosphorylation of NR2B mediates cocaine-induced Extracellular signal-Regulated (ERK) activation. Biol Psychiatry 69:218-227.

Fields of research

Neuropharmacology / cell signaling

Research Theme

 Nos principaux intérêts de recherche concernent l’étude des événements intracellulaires qui gouvernent la plasticité neuronale et les adaptations comportementales à long terme. Nous étudions le rôle de ces voies de signalisation dans les régulations géniques, épigénétiques et les adaptations neuronales, dans des contextes physiologiques (apprentissage, mémoire) et pathophysiologiques (addiction, maladie de Huntington). Notre structure d’intérêt est le striatum, structure centrale au sein des ganglions de la base, intervenant de façon majeure dans la sélection des actions et l’exécution des mouvements, ainsi que dans les processus d’apprentissage liés à la récompense. Ces fonctions requièrent des intégrations d’informations liées au contexte (corticales et thalamiques glutamatergiques) et aux motivations (mésencéphaliques dopaminergiques).

Notre équipe est pionnière dans la caractérisation des voies de signalisation ERK (Extracellular-signal Regulated Kinase) au sein des neurones, leurs rôles dans les processus de plasticité neuronale et l’apprentissage. Nous avons étudié leur implication dans les réponses géniques et épigénétiques. Nous avons également mis en évidence que leur activation par les drogues d’abus, avait lieu au sein des neurones striataux (Medium Spiny Neurons, MSNs) et  dépendait de l’intégration des signaux glutamatergiques et dopaminergiques. Nous avons fait l’observation originale que la stimulation des récepteurs DA/D1 (D1R), en potentialisant les influx calciques via les récepteurs NMDA, par un processus indépendant de la production d’AMPc, était responsable de l’activation de ERK dans les MSNs et de son implication dans les adaptations comportementales à la cocaïne. Nous avons également modélisé des concepts de peptides « interférants » qui en agissant à différents niveaux de la cascade des ERKs, peuvent bloquer les adaptations comportementales induites par la cocaïne. Nous utilisons actuellement des approches innovantes pour identifier les changements moléculaires et morphologiques induits par l’exposition chronique à la cocaïne au niveau des synapses cortico-striatales in vivo. Des études précliniques  seront mises en place pour neutraliser ces modifications et les réponses comportementales induites par la cocaïne. Les gènes codant les protéines associées aux comportements addictifs murins seront étudiés chez l’homme par recherche d’association/mutations dans une cohorte déjà formée et caractérisée de sujets dépendants.

 Nous nous intéressons également aux mécanismes cellulaires et moléculaires qui président la vulnérabilité striatale dans la Maladie de Huntington (MH). Cette maladie neurodégénérative est caractérisée par des expansions anormales de triples CAG au niveau du gène codant la Huntingtine. Dans la MH, la dégénérescence des MSNs mène à l’apparition progressive de troubles moteurs et cognitifs. La maladie est autosomale dominante et mène inexorablement à la mort. Nous avons montré que l’une des causes de la vulnérabilité striatale dans la MH était liée à l’activation d’une voie de signalisation Rho/ROCK en aval des récepteurs DA/D2. Nous avons également observé, dans des modèles murins de MH, et dans des extraits (caudé putamen) post mortem de patients MH,  une déficience de la protéine kinase nucléaire, MSK-1, activée normalement en aval de ERK en réponse à la stimulation des récepteurs du BDNF et du glutamate. Une surexpression de MSK-1 dans le striatum de modèles cellulaires ou murins de MH protège contre la neurodégénérescence induite par la huntingtine mutée. Par des approches de séquençage à haut débit, nous analysons (miRNA sequencing) nous étudions les substrats moléculaires de MSK-1 qui pourraient rendre compte de ses propriétés neuroprotectrices dans la MH. Nos études actuelles concernent également le rôle du métabolisme du cholestérol dans la signalisation striatale et la neuroprotection dans la MH. 

Lab rotation

Cellular and Molecular mechanisms of cocaine addiction

Chercheur responsable: 

CABOCHE Jocelyne

Dates: 

1 September 2016 - 31 December 2016

Date limite de candidature: 

1 September 2016

~ Sep-Dec 2016 ~ Jan-March 2017 ~ Apr-June 2017

Long-lasting alterations of neuronal properties that occur in specific brain areas form the bases of drug addiction. They require changes in transcription and new protein synthesis. We showed that the ERK pathway plays a key role in molecular and behavioral adaptations to cocaine. ERK activation relies on the physical interaction (i.e. heteromerization) between Dopamine D1 and NMDA receptors1 and modulates gene expression and chromatin remodeling in response to cocaine. In this way, ERK controls cocaine-induced synaptic plasticity and behavioral alterations2,3. We propose herein to trace the cellular events that drive cocaine-induced ERK activation in specific brain areas and to decipher the molecular consequences of this activation. A combination of genetic tools and state-of the art genomic and epigenomic studies will be used to study the role of i) D1R/NMDAR heteromers in the neuronal circuitry of reward in long-lasting responses to cocaine; ii) ERK activation in the epigenetic signature (miRNA) to cocaine. To tackle the first issue, we propose to unravel the role of DAR/NMDAR heteromers by a using a viral-mediated approach that allows a time- controlled and brain region-specific disruption of heteromers. The impact of heteromer disruption will be studied on downstream nuclear event and behavioral adaptations such as cocaine-induced psychomotor sensitization and self-administration. The second specific aim is to establish a genome-wide landscape of the transcriptomic and miRNA signature of chronic cocaine administration in D1R- and D2R-MSNs, along with the role of ERK signaling in this signature. Candidate therapeutic targets will be tested at the behavioral level in the afford-mentioned non-operant and operant paradigms.

Completion of our project will to pave the way for new therapeutic approaches in addiction.

1-Cahill E, Pascoli V, Trifieff P, Lüscher C, Caboche J, Vanhoutte P (2014) D1R/GluN1 complexes in the striatum integrate dopamine and glutamate signalling to control synaptic plascity and cocaïne-induced responses. Mol Psychiatry 19: 1295-304. 

2-Pascoli V, Cahill E, Bellivier F, Caboche J, Vanhoutte P (2014) Extracellular signal-Regulated kinases 1 and 2 activation by addictive drugs: A signal toward pathological adaptation. Biol. Psychiatry. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.04.005.

3- Cahill E, Salery M, Vanhoutte P, Caboche J (2014) Convergence of Dopamine and Glutamate signalling onto striatal ERK activation in response to drugs of abuse. Front Pharmacol, 4: 172.

Address: Neuroscience Paris Seine - Université Pierre et Marie Curie - 7, quai Saint Bernard 75005 Paris 

Phone number: +33 1 44 27 53 52 ; Emailjocelyne.caboche@upmc.fr

Superviseur: 

Jocelyne CABOCHE & Peter VAN HOUTTE