Rod-derived Cone Viability Signaling for the Treatment of Inherited Retinal Degenerations

Research center

17 rue Moreau
75012 Paris
José-Alain Sahel

Institution

Inserm
Université Pierre et Marie Curie
CNRS
ED158
Université Pierre et Marie Curie

Laboratory

Phone: 01 53 46 25 48
UMR S 968
Labex Lifesenses

Mots clefs

Retinal Degeneration
Redox signaling
Gene therapy
Thioredoxin
Photoreceptors
Available to host a PhD student

publications

Mei X, Chaffiol A, Kole C, Yang Y, Millet-Puel G, Clérin E, Aït-Ali N, Bennett J, Dalkara D, Sahel JA, Duebel J, Léveillard T. The Thioredoxin Encoded by the Rod-Derived Cone Viability Factor Gene Protects Cone Photoreceptors Against Oxidative Stress. Antioxid Redox Signal. 2016 Jun 1;24(16):909-23. doi: 10.1089/ars.2015.6509. Epub 2016 May 12.

Delyfer MN, Aït-Ali N#, Camara H#, Clérin E#, Korobelnik JF, Sahel JA, Léveillard T#. J Vis Exp. 2013 Aug 14;(78).

AMD Gene Consortium (# Léveillard T one of thye senior authors). Nat Genet. 2013 Apr;45(4):433-9, 439e1-2.

Jaillard C, Mouret A, Niepon ML, Clérin E#, Yang Y, Lee-Rivera I, Aït-Ali N#, Millet-Puel G#, Cronin T, Sedmak T, Raffelsberger W,Kinzel B, Trembleau A, Poch O, Bennett J, Wolfrum U, Lledo PM, Sahel JA, Léveillard T#. Hum Mol Genet. 2012 May 15;21(10):2298-311.

Clérin E#, Wicker N, Mohand-Saïd S, Poch O, Sahel JA, Léveillard T#. BMC Ophthalmol. 2011 Dec 20;11:38.

Delyfer MN, Raffelsberger W, Mercier D, Korobelnik JF, Gaudric A, Charteris DG, Tadayoni R, Metge F, Caputo G, Barale PO, Ripp R, Muller JD, Poch O, Sahel JA, Léveillard T#. PLoS One. 2011;6(12):e28791.

Fields of research

Neurological and psychiatric diseases

Research Theme

Notre équipe a testé l’effet protecteur de 200 000 gènes de la rétine sur des cultures de cônes et identifié un nouveau gène, Nxnl1, qui code pour la protéine Rod-derived Cone Viability Factor (RdCVF).

Cette protéine injectée dans l’œil de deux modèles animaux de dégénérescence bâtonnets-cônes a permis de protéger les cônes et de maintenir la vision. Perdue chez les patients suite à la mort des bâtonnets, elle pourrait donc être réintroduite pour empêcher la perte de la vue centrale. Nous travaillons aujourd’hui à l’élaboration d’un traitement utilisant RdCVF qui sera dans un premier temps testé au Centre d’Investigation Clinique de l’hôpital des Quinze-Vingts.

D’autre part, nous savons que la protéine RdCVF appartient à une famille connue pour son action de protection contre le stress oxydatif, notamment celui provoqué par la lumière intense. L’étude des mécanismes moléculaires d’action de cette protéine pourrait nous permettre de comprendre les raisons de la mort des cônes durant la deuxième phase de la maladie.

L’expérience que nous avons acquise lors de ce programme de recherche en génomique médicale ainsi que le réseaux de collaborateurs internationaux que nous avons constitué nous font espérer que cette démarche scientifique rationnelle aboutira dans le futur à la découverte de nouvelles protéines et de nouveaux traitements pour d’autres pathologies de la rétine.

Membres de l'équipe

Najate Ait-Ali
Naomie Berdugo
Frédéric Blond
Emmanuelle Clérin
Géraldine Millet-Puel
Manuela Argentini

Lab rotation

Regulation of alternative splicing of the nucleoredoxin-like 1

Chercheur responsable: 

LEVEILLARD Thierry

Dates: 

2 January 2018 - 29 June 2018

Date limite de candidature: 

29 June 2018

Period

~ Jan-March 2018

~ April-June 2018

Project

Rod-derived cone viability factor (RdCVF) is a truncatedthioredoxin protein of 109 residues, an alternative splice product ofthe nucleoredoxin-like 1 (NXNL1) gene secreted by rodphotoreceptors that prevents the loss of function and the death ofcone photoreceptors in the retina by stimulating aerobic glycolysis(Léveillard et al., Nature genetics 2004; Aït-Ali et al. Cell, 2015). Thesecond product of the NXNL1 gene, RdCVFL, is a 212 residuesthioredoxin expresses by both class of photoreceptors (Mei et al.,Antioxidants & redox signaling, 2016). It prevents damages triggeredby excess oxygen. The analysis of the human NXNL1 pre-mRNAsequence revealed a conserved RNA loop, immediatelydownstream of exon 1. This loop binds to two specific splicing factorsin vitro and is a candidate cis-acting element in intron retention.The student will participate in mini-gene reporter splicingassays of constructs delivered to the retina of the mouse usingrecombinant adeno-associated viral vectors to validate theimportance of this RNA loop for intron retention.Alternative splicing is at the evolutionary origin of the NXNL1gene as a super-thioredoxin system.

Contact

Institut de la Vision - 17, rue Moreau 75012 Paris - +33 1 53 46 25 48 - thierry.leveillard@inserm.fr

Superviseur: 

AÏT-ALI Najate