Integration Cellulaire des Signaux Neuromodulateurs
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Castro, L.R., Brito, M., Guiot, E., Polito, M. et al., Striatal neurones have a specific ability to respond to phasic dopamine release. J Physiol. 2013, 591, 3197-3214.
Castro, L.R., Guiot, E., Polito, M., Paupardin-Tritsch, D. et al., Decoding spatial and temporal features of neuronal cAMP/PKA signaling with FRET biosensors. Biotechnol J. 2014, 9, 192-202.
Polito, M., Guiot, E., Gangarossa, G., Longueville, S. et al., Selective Effects of PDE10A Inhibitors on Striatopallidal Neurons Require Phosphatase Inhibition by DARPP-32. eNeuro. 2015, 2, 1-15.
Nair, A.G., Gutierrez-Arenas, O., Eriksson, O., Vincent, P. et al., Sensing Positive versus Negative Reward Signals through Adenylyl Cyclase-Coupled GPCRs in Direct and Indirect Pathway Striatal Medium Spiny Neurons. J Neurosci. 2015, 35, 14017-14030.
Yapo, C., Nair, A.G., Clement, L., Castro, L.R. et al., Detection of phasic dopamine by D1 and D2 striatal medium spiny neurons. J Physiol. 2017, in press,
Fields of research
Research Theme
Les neurones dopaminergiques du mésencéphale projettent vers diverses structures du système nerveux central dont le striatum et le cortex préfrontal. La dopamine est un neuromodulateur impliqué dans de nombreux processus du système nerveux central (l'attention, la récompense, le contrôle de programmes moteurs…) et des dysfonctionnements dans la signalisation dopaminergique sont associées à des pathologies neuropsychiatriques sévères (maladie de Parkinson, addiction, schizophrénie). En s’appuyant sur une nouvelle approche d'imagerie de biosenseurs, notre équipe a révélé l'importance de la morphologie et de l'équipement enzymatique du neurone post-synaptique dans le décodage du signal dopaminergique au niveau de la voie de signalisation AMPc/PKA. Ainsi, nous avons observé que, par-rapport au cortex, les neurones du striatum répondent très rapidement et puissamment à la dopamine. Ces particularités leur confèrent la propriété exceptionnelle de répondre à des stimulations dopaminergiques très brèves (100 msec) qui miment les signaux dopaminergiques mis en jeu lors d’un apprentissage par renforcement positif.
Ce projet continue avec l'analyse de la propagation du signal dopaminergique dans l'espace tridimensionnel des dendrites en utilisant l'imagerie biphotonique et le décageage de molécules activatrices. Nous analyserons également les effets des contrôles négatifs exercés par les phosphodiestérases et les phosphatases sur les paramètres spatiaux et temporaux de cette signalisation. La fonction physiologique de la phosphodiestérase 10 sera plus particulièrement analysée car les bloquants de cette phosphodiestérase ont des effets antipsychotiques testés en clinique. Nous étudierons le mécanisme cellulaire qui relie la PDE10 au récepteur D2, le blocage de ce dernier étant pour l'instant le seul point commun de tous les traitements de la schizophrénie.
En parallèle, nous tentons de replacer ces données dans le contexte de l'animal vivant et nous avons pour la première fois obtenu les images d'une réponse PKA dans le striatum in vivo. Ce projet d'imagerie continuera sur l'animal libre avec de nouveaux biosenseurs.
