Integration Cellulaire des Signaux Neuromodulateurs

Leader

Research center

9 Quai Saint-Bernard Université Pierre et Marie Curie, Campus Jussieu, Bâtiments A-B-C
75005 Paris
Michel Labouesse

Institution

CNRS
Université Pierre et Marie Curie
ED158
Université Pierre et Marie Curie

Laboratory

Biological Adaptation and Ageing (B2A)
UMR 8256

Mots clefs

biosensor imaging
striatum
dopamine
Parkinson
schizophrenia
Available to host a PhD student

publications

Castro, L.R., Brito, M., Guiot, E., Polito, M. et al., Striatal neurones have a specific ability to respond to phasic dopamine release. J Physiol. 2013, 591, 3197-3214.

Castro, L.R., Guiot, E., Polito, M., Paupardin-Tritsch, D. et al., Decoding spatial and temporal features of neuronal cAMP/PKA signaling with FRET biosensors. Biotechnol J. 2014, 9, 192-202.

Polito, M., Guiot, E., Gangarossa, G., Longueville, S. et al., Selective Effects of PDE10A Inhibitors on Striatopallidal Neurons Require Phosphatase Inhibition by DARPP-32. eNeuro. 2015, 2, 1-15.

Nair, A.G., Gutierrez-Arenas, O., Eriksson, O., Vincent, P. et al., Sensing Positive versus Negative Reward Signals through Adenylyl Cyclase-Coupled GPCRs in Direct and Indirect Pathway Striatal Medium Spiny Neurons. J Neurosci. 2015, 35, 14017-14030.

Yapo, C., Nair, A.G., Clement, L., Castro, L.R. et al., Detection of phasic dopamine by D1 and D2 striatal medium spiny neurons. J Physiol. 2017, in press,

Fields of research

Neuropharmacology / cell signaling

Research Theme

Les neurones dopaminergiques du mésencéphale projettent vers diverses structures du système nerveux central dont le striatum et le cortex préfrontal. La dopamine est un neuromodulateur impliqué dans de nombreux processus du système nerveux central (l'attention, la récompense, le contrôle de programmes moteurs…) et des dysfonctionnements dans la signalisation dopaminergique sont associées à des pathologies neuropsychiatriques sévères (maladie de Parkinson, addiction, schizophrénie). En s’appuyant sur une nouvelle approche d'imagerie de biosenseurs, notre équipe a révélé l'importance de la morphologie et de l'équipement enzymatique du neurone post-synaptique dans le décodage du signal dopaminergique au niveau de la voie de signalisation AMPc/PKA. Ainsi, nous avons observé que, par-rapport au cortex, les neurones du striatum répondent très rapidement et puissamment à la dopamine. Ces particularités leur confèrent la propriété exceptionnelle de répondre à des stimulations dopaminergiques très brèves (100 msec) qui miment les signaux dopaminergiques mis en jeu lors d’un apprentissage par renforcement positif.
Ce projet continue avec l'analyse de la propagation du signal dopaminergique dans l'espace tridimensionnel des dendrites en utilisant l'imagerie biphotonique et le décageage de molécules activatrices. Nous analyserons également les effets des contrôles négatifs exercés par les phosphodiestérases et les phosphatases sur les paramètres spatiaux et temporaux de cette signalisation. La fonction physiologique de la phosphodiestérase 10 sera plus particulièrement analysée car les bloquants de cette phosphodiestérase ont des effets antipsychotiques testés en clinique. Nous étudierons le mécanisme cellulaire qui relie la PDE10 au récepteur D2, le blocage de ce dernier étant pour l'instant le seul point commun de tous les traitements de la schizophrénie.
En parallèle, nous tentons de replacer ces données dans le contexte de l'animal vivant et nous avons pour la première fois obtenu les images d'une réponse PKA dans le striatum in vivo. Ce projet d'imagerie continuera sur l'animal libre avec de nouveaux biosenseurs.

Membres de l'équipe

Liliana Castro
Elvire Guiot
Danièle Paupardin-Tritsch

Lab rotation

Cellular Integration of Neuromodulatory Processes

Chercheur responsable: 

VINCENT Pierre

Dates: 

2 January 2018 - 29 June 2018

Date limite de candidature: 

29 June 2018

Period

~ Jan-March 2018

~ April-June 2018

Project

Parkinson's disease is characterized by the progressive loss ofdopaminergic terminals. Its treatment with L-DOPAprogressively leads to an invalidating dyskinetic status. Whiledopamine neuromodulation has been largely studied, thestriatum is also the target of a strong serotonin innervation,which functional implication remains largely unknown.Serotonin afferents remain essentially functional in Parkinson'sdisease. These terminals also release dopamine, producedfrom L-DOPA. In addition, the dyskinetic status induced bychronic L-DOPA treatment is associated with an increasedexpression of 5-HT1B receptors, and inhibition of thesereceptors reduce these dyskinesia.We use a dynamic approach of signaling processes based onbiosensor imaging, and already analyzed some aspects of theD1 and D2 responses to dopamine in striatal spiny neurons ofthe direct and indirect pathways, respectively. Preliminary datashow that positive and negative cAMP responses to serotonineare also segregated on the two types of striatal neurons. Wenow want to characterize the integration of serotonin effect,together with the other main neuromodulatory signals in thestriatum, and study the adaptation of these signaling events inthe chronic condition of Parkinson's disease.

Contact

Institut de Biologie Paris Seine - 9 quai St Bernard 75005 Paris - +33 1 44 27 25 88 - pierre.vincent@upmc.fr

Superviseur: 

VINCENT Pierre