Imagerie multimodale des maladies neurodégénératives et thérapies

Leader

Research center

18 route du Panorama
92260 Fontenay-aux-Roses
Philippe Hantraye

Institution

Mircen
CNRS
CEA
Université Paris Sud
Université Paris Saclay
ED568 - Biosigne

Laboratory

Laboratoire des Maladies Neurodégénératives
UMR 9199
Neuratris

Mots clefs

Alzheimer
imagerie
Nucleation/propagation
Recherche translationnelle
Thérapies
Available to host a PhD student

publications

Picq JL#, Villain N, Gary C#, Pifferi F, Dhenain M#, 2015. Jumping stand apparatus reveals rapidly specific age-related cognitive impairments in mouse lemur primates. PLoS ONE. 10, e0146238.

Djelti F, Braudeau J, Hudry E, Dhenain M #, Varin J, Bièche I, Marquer C, Chali F, Ayciriex S, Alves S, Langui D, Potier MC,Duyckaerts C, Miles R, Aubourg P, Cartier N. Excess of brain cholesterol triggers neuronal death and paves the way for Alzheimer’sdisease. Brain.2015.138,2383-2398.

Pifferi F, Dorieux O#, Castellano C A, Croteau E, Masson M, Guillermier M #, Van Camp N, Guesnet P, Alessandri JM, Cunnane S,Dhenain M#, Aujard F. Dietary omega3 polyunsaturated fatty acids enhance resting state brain glucose utilization and reduce anxietyin an adult non-human primate, the grey mouse lemur (Microcebus murinus). J Lipid Res.2015.56(8),1511-1518.

Ben Haim L, Ceyzeriat K, Carrillo de Sauvage MA, Aubry F, Auregan G, Guillermier M, Houitte D, Petit F #, Faivre E, VandesquilleM#, Dhenain M#, Déglon N, Hantraye P, Brouillet E, Bonvento G, Escartin C. The JAK/STAT3 pathway is a common mediator ofastrocyte reactivity in neurodegenerative disease models. J Neuroscience.2015.35(6):2817-2829.

Roy M#, Cardoso C#, Dorieux O#, Malgorn C#, Epelbaum S, Kraska A#, Brouillet E, Delatour B, Perret M, Aujard F, Dhenain M#.Age-associated evolution of plasmatic amyloid in mouse lemur primates: Relationship with neuronal accumulation of amyloid-ßprecursor protein, Neurobiol Aging.2015.36(1):149-156.

Sawiak SJ, Picq JL#, Dhenain M#, Voxel-based morphometry analyses of in-vivo MRI in the aging mouse lemur primate. FrontiersAging Neurosc.2014.6:82.doi:10.3389/fnagi.2014.00082

Fields of research

Neurological and psychiatric diseases

Research Theme

La maladie d'Alzheimer (MA) est un problème de santé publique dans nos sociétés. Elle est associée à l'accumulation intracérébrale de plaques amyloïdes et de protéines tau anormales. Notre équipe aborde cette maladie en se concentrant sur trois points différents.

 1. Tout d'abord, nous développons des procédures d'imagerie pour le suivi des lésions de la MA. Nous développons des nouveaux agents de contraste IRM pour détecter les plaques amyloïdes et les accumulations anormales de protéines tau. Nos études reposent sur des agents non ciblées ou des agents ciblés à base d'anticorps de lamas. Les agents sont testés chez la souris, des macaques et des échantillons humains. La mise registre d'images obtenues avec différentes modalités d'imagerie est basée sur des algorithmes innovants développés par notre groupe. En parallèle, nous développons des algorithmes de traitement d'images permettant de quantifier les plaques amyloïdes détectées par IRM.

Nous développons également des algorithmes innovants pour le traitement d'images 3D afin de permettre le suivi de marqueurs post-mortem basés sur l'autoradiographie (évaluation du métabolisme cérébral) ou l'immunohistochimie (évaluation de la charge amyloïde, de la pathologie tau, de la neuroinflammation). Nos méthodes permettent d'effectuer des analyses de voxel à voxel de données post mortem 3D reconstruites afin de corréler les informations provenant de différentes modalités d'imagerie. Nous travaillons également sur la microscopie virtuelle haute résolution pour mettre en œuvre l'analyse à haut débit de marqueurs tels que la densité cellulaire.

Enfin, nous développons des nouvelles technologies de calcul haute performance afin de proposer des solutions intégrées pour naviguer de façon fluide et intuitive dans des grandes bases de données "images". Ces solutions permettent d'étudier des modèles précliniques des maladies neurodégénératives en comparant des analyses basées sur des simulations et sur des modélisations 3D. Ces analyses basées des nouvelles technologies numériques permettent d'identifier des nouvelles cibles thérapeutiques et de développer des nouveaux médicaments contre la maladie d'Alzheimer.

Cette partie de nos projets offre une occasion unique d'étudier le cerveau via une intégration multi-échelle d'informations 3D allant du niveau macroscopique au niveau microscopique. Elle devrait fournir à la communauté scientifique des outils analytiques puissants pour optimiser la recherche translationnelle, améliorer le diagnostic des maladies neurodégénératives et évaluer des nouveaux traitements.

2. Une deuxième partie de notre projet porte sur l'évaluation de nouveaux mécanismes impliqués dans la maladie d'Alzheimer. Tout d'abord, nous nous concentrons sur l'hypothèse de nucléation / propagation qui suggère que des formes mal conformées de protéines amyloïdes et tau peuvent transmettre leurs formes pathologiques à des protéines normales et induire la pathologie. Nous cherchons à comprendre la réalité de ces mécanismes chez les primates et quelles sont les conséquences fonctionnelles des processus de nucléation / propagation. Nous évaluons également le rôle des mastocytes, une cellule essentielle de l'inflammation, sur le développement de la MA.

3. Finalement, nous évaluons diverses thérapies chez des modèles animaux et chez l'homme. Nous testons des immunothérapies anti-amyloïdes. Nous étudions également une thérapie qui cible les mastocytes, dans le cadre d'un essai clinique de phase 3 international.

Membres de l'équipe

Thierry Delzescaux
Fanny Petit
Jean-Luc Picq
Anne Sophie Herard
Nicolas Souedet
Nachiket Nadkarni
Cedric Clouchoux
Charlotte Gary
Yael Balbastre
Zhenzhen You
Clement Garin
Clemence Dudeffant
Clement Bouvier
Emmalaurie Baptiste
Lisa Ciaptacz

Lab rotation

Impact of Alzheimer's disease related nucleation propagation mechanisms on functional connectivity

Chercheur responsable: 

DHENAIN Marc

Dates: 

18 September 2017 - 29 June 2018

Date limite de candidature: 

29 June 2018

Period

~ Sept-Dec 2017

~ Jan-March 2018

~ April-June 2018

Project

The project we propose concerns the evaluation of new mechanisms involved in Alzheimer's disease (AD). We focus on nucleation/propagation hypothesis which suggests that poorly-shaped forms (pathological) of amyloid and tau proteins can transmit their misfolded forms to normal proteins and induce pathology. We seek to understand the reality of these mechanisms in rodents and primates and what are the functional consequences of nucleation/propagation processes on neuronal networks (assessed by MRI with resting-state fMRI).

Contact

MIRCen - 18, route du Panorama 92260 Fontenay aux Roses - +33 1 46 54 81 92 - Marc.Dhenain@cea.fr

Superviseur: 

DHENAIN Marc