Genetics and physiopathology of familial epilepsy

Co-Leaders

Research center

47 bld de l'Hôpital
75651 Paris
Alexis Brice

Institution

Inserm
CNRS
Université Pierre et Marie Curie
E3C (Paris 6)

Laboratory

UMRS 1127 UMR 7225
IHU-A-ICM

Mots clefs

Epilepsie
Physiopathologie
electrophysiology
Available to host a PhD student

publications

  • Marsan E, Ishida S, Schramm A, Weckhuysen S, Muraca G, Lecas S, Liang N, Treins C, Pende M, Roussel D, Le Van Quyen M, Mashimo T, Kaneko T, Yamamoto T, Sakuma T, Mahon S, Miles R, Leguern E, Charpier S, Baulac S. (2016) Depdc5 knockout rat: A novel model of mTORopathy. Neurobiol Dis 89:180-189.
    
  • Picard F, Makrythanasis P, Navarro V, Ishida S, de Bellescize J, Ville D, Weckhuysen S, Fosselle E, Suls A, De Jonghe P. Vasselon Raina M, Lesca G, Depienne C, An-Gourfinkel I, Vlaicu M, Baulac M, Mundwiller E, Couarch P, Combi R, Ferini-Strambi L, Gambardella A, Antonarakis S, Leguern E, Steinlein O and Baulac S (2014). DEPDC5 mutations in families presenting as autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Neurology, May 9.

 

  • Nava C, Dalle C, Rastetter A, Striano P, de Kovel CG, Nabbout R, Cancès C, Ville D, Brilstra EH, Gobbi G, Raffo E, Bouteiller D, Marie Y, Trouillard O, Robbiano A, Keren B, Agher D, Roze E, Lesage S, Nicolas A, Brice A, Baulac M, Vogt C, El Hajj N, Schneider E, Suls A, Weckhuysen S, Gormley P, Lehesjoki AE, De Jonghe P, Helbig I, Baulac S, Zara F, Koeleman BP; EuroEPINOMICS RES Consortium, Haaf T, LeGuern E, Depienne C (2014). De novo mutations in HCN1 cause early infantile epileptic encephalopathy. Nature Genetics. Jun;46(6):640-5.

 

  • Baulac S, Lenk G, Dufresnois B, Bencheikh B, Couarch P, Renard J, Larson P, Ferguson C, Noé E, Poirier K, Hubans C, Guerrini R, Ouazzani R, El Hachimi K, Meisler M, Leguern E (2014). Role of FIG4 in an autosomal recessive form of polymicrogyria with epilepsy, Neurology, Mar 25;82(12):1068-75.

 

  • Ishida S, Picard F, Rudolf G, Noé E, Achaz G, Thomas P, Genton P, Mundwiller E, Wolff M, Marescaux C, Miles R, Baulac M, Hirsch E, Leguern E and Baulac S (2013). Mutations of DEPDC5 cause autosomal dominant focal epilepsies. Nature Genetics, Apr 26;45(5):552-5.

 

  • Baulac S, Ishida S, Mashimo T, Boillot M, FumotoN, KuwamuraM, OhnoY, TakizawaA, AotoT, UedaM, IkedaA, LeguernE, Takahashi R, Serikawa T (2012). A rat model for Lgi1-related epilepsies. Human Molecular Genetics, 15; 21(16): 3546-57.

 

 

 

  • Chabrol E, Navarro V, Provenzano G, Cohen I, Dinocourt C, Rivaud-PéchouxS, Fricker D,Baulac M, Miles R, Leguern E and Baulac S (2010). Electro-clinical Characterization of Epileptic Seizures in LGI1-deficient Mice. Brain 133(9): 2749-62.
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Fields of research

Neurogenetics / neurodevelopment

Research Theme

Notre équipe s’intéresse aux aspects génétiques et physiopathologiques des épilepsies familiales. Notre objectif est d’élucider les bases moléculaires de certaines formes d’épilepsie et de clarifier les mécanismes pathogéniques sous-jacents grâce à l’étude de modèles cellulaires et animaux. Les formes familiales d’épilepsies constituent des modèles pertinents pour les formes communes d’épilepsie en identifiant des protéines clefs impliquées dans l’épileptogénèse et l’ictogénèse. Au cours des dernières années, notre équipe a identifié les gènes SCN1A (sous-unité α1 du canal sodique voltage-dépendant) et GABRG2 (sous-unité γ2 du récepteur GABAA) chez des familles présentant une association d’épilepsie et de convulsions fébriles, PCDH19 et HCN1 chez des patients atteints d’une encéphalopathie épileptique, le syndrome de Dravet et DEPDC5 dans les épilepsies familiales focales avec dysplasie focale corticale.

Nous poursuivons nos travaux de génétique sur 1/ les encéphalopathies épileptiques, en particulier le syndrome de Dravet, 2/ les épilepsies focales de transmission autosomiques dominantes, 3/ les épilepsies généralisées avec convulsions fébriles et les épilepsies myocloniques juvéniles et épilepsie-absence de l’enfant. Pour identifier de nouveaux gènes, notre approche associe les analyses de liaison et l’homozygosity mapping aux techniques de séquençage du whole exome. Dans un second temps, nous déterminons le spectre mutationnel, établissons des corrélations phénotype-génotype et étudions les conséquences fonctionnelles des mutations dans des systèmes cellulaires.

L’équipe s’intéresse aussi au gène LGI1, dont les mutations sont responsables d´une épilepsie temporale latérale associée à des hallucinations auditives, et dont les autoanticorps dirigés contre la protéine provoquent des encéphalites autoimmunes, ce qui montre sa large implication en neurologie. Nous avons tout d’abord généré des souris constitutivement déficientes en LGI1 et montré qu’elles reproduisaient en partie la pathologie humaine avec l’apparition de crises d’épilepsies spontanées. Aujourd’hui, nous précisons le rôle de cette protéine dans le fonctionnement normal ou pathologique (épilepsie) du cerveau en invalidant le gène à différentes périodes du développement (à partir de E10,5 et stade adulte) et dans différents types cellulaires (cellules pyramidales versus interneurones).



En 2013, notre équipe de recherche a identifié plusieurs mutations dans le gène DEPDC5 dans des formes familiales d’épilepsies focales. A ce jour, les mutations de DEPDC5 sont retrouvées dans un large spectre d’épilepsies focales, avec ou sans malformations corticales associées . Le gène DEPDC5 code pour une protéine qui appartient au complexe GATOR1 qui agit en tant que répresseur de la voie de signalisation mTOR, qui gouverne de nombreuses fonctions cellulaires telles que la croissance, la prolifération, la synthèse protéique, la transcription ou encore l’autophagie.

Ainsi, l’objectif du projet est d’explorer les conséquences fonctionnelles des mutations de DEPDC5 sur l’activité de mTOR, grâce à l’étude de modèles animaux et cellulaire,  de fibroblastes de patients avec mutation dans DEPDC5 et de tissus postoperatoire. Stéphanie Baulac a reçu en 2016 une grant ERC consolidator.



 

Membres de l'équipe

Elise Marsan
Christel Depienne
Virginie Lambrecq
Eric Noé
Théo Ribierre
GIuseppe Muraca
Manon Quiquand